Magyar Honvédség

Egészségvédelmi Intézet1

Zrínyi Miklós Nemzetvédelmi Egyetem2

 

Dr. Faludi Gábor orvos ezredes,1 Dr. Békési Lívia orvos őrnagy, 1 Barabás K. őrnagy, 1 Dr. Prof. Halász László. mérnök. ezredes,2

A toxinok, mint biológiai harcanyagok.

Közlésre érkezett: 2001. január 26.

 

Kulcsszavak biológiai harcanyagok, toxinok, ABV (NBC) védelem,

vegyi és biológiai fegyver, proliferáció.

 

A biológiai fegyverekkel kapcsolatos szorongások az elmúlt években drámai módon növekedni látszanak. Hosszú évek közönye után a média és párhuzamosan a lakosság érdeklődése is fokozódik a tudósok által egyre hangosabban megfogalmazott és növekvő aggodalmakat tükröző állásfoglalásai kapcsán, amelyek a tömegpusztító fegyverek (és az előállításukhoz szükséges technológiák) nemzetközi méretű elterjedésről - proliferációról, a biológiai és toxinfegyver tilalmi egyezmény (Biological and Toxin Weapon Convention: BTWC) megsértéseiről, vagy a vegyi és bioterrorizmus (17.) egyes kérdéseiről hangzanak el (1.,10.). A biológiai fegyverek szerepének felértékelődéséről és alkalmazásának egyre növekvő kockázatáról már több összefoglaló munka is megjelent (11., 18.). A harmadik évezred a biotechnológiai ipar látványos növekedésével köszöntött be és sosem látott fejlődést hozott és ígér az élettudományok minden területén. Eredményei megjelennek a mindennapokban, a géntechnológiai eljárások alkalmazásával előállított élelmiszerektől, egyes ipari alapanyagok gyártástól kezdve, a környezetvédelmen át az oltóanyagok termeléséig. Az orvostudományban új szakterület született meg, a molekuláris medicina, amely széles területeket ölel fel, és szédítő távlatokat nyit meg a gyógyítás és a megelőzés előtt, a génterápia vagy a DNS vakcinák (6.) megjelenésével.

A molekuláris orvosi-biológiai ismeretek exponenciális növekedése, és következményesen a biotechnológiai ipar robbanásszerű fejlődése, szükségszerű kihívást jelent a hadtudomány számára is több szempontból:

Magyarország csatlakozása 1999-ben a NATO szövetségi rendszeréhez, de már korábbi részvétele a Békepartnerségben (Pfp), sokat segített a tömegpusztító fegyverek elleni védelem kérdéseinek újra gondolásában. A kétpólusú világ széthullásának eufóriája a tömegpusztító fegyverek méltán óhajtott alkonyának álmait erősítette fel, és a szakemberek köteles óvatossága (paranoiája?) ellenére, majd tíz év kellett az álláspontok lassú megváltozásáig, feledve Róma egyik örök igazságát: Ha békét akarsz, készülj a háborúra! /Si vis pacem, para bellum!/.

A tömegpusztító fegyverek, ezen belül a biológiai fegyver és az ellene való katonai és egészségügyi védelem kérdéseinek NATO elvek szerinti kezelése, beleértve a szükséges infrastruktúra költségigényes fejlesztését is, bizonyos elemeiben már megkezdődött, például az új egészségügyi biztosítási doktrína kidolgozásával (23.), vagy a katonai szabványosítási tevékenység lassacskán kibontakozó eredményeivel, mindazonáltal a terület még nagyon sok tennivalót rejt magában a különböző szakszolgálatok számára a közelebbi és a távolabbi jövőben.

A vegyi és biológiai fegyverek elkülönülése.

A tömegpusztító fegyverek, születésük pillanatától didaktikusan jól elkülönültek egymástól harcanyagaik eredete, és a csapást követő hatáskiváltás ideje és sok más jellemzőjük tekintetében.

Az I. világháborúban megjelenő vegyi harcanyagok mesterségesen előállított ipari szervetlen (pl.: klórgáz), vagy szerves (pl.: mustár) mérgező vegyületek voltak, amelyeknek jellemző toxikus hatásai az expozíciót elszenvedett személy anyagcseréjére helyileg (hólyagképződés) és/vagy általánosan (pl.: az oxigénszállítás bénítása a cián esetében) és viszonylag rövid időn belül érvényesültek.

A biológiai harcanyagok az előbbiekkel ellentétben, a természetben előforduló élő kórokozó mikroorganizmusok (taxonómiai hovatartozástól függetlenül) voltak, amelyek speciális hatásukat, az általuk okozott kórképet, esetleg járványt - az emberi, állati vagy növényi szervezetekben - jellegzetes lappangási időt követően (lépfene, takonykór) fejtették ki. A két fegyverfajta tradicionális különállását segítette a kezdetekben, hogy különböztek egymástól abban is, hogy a sérültek ellátásának egészségügyi biztosítási elveinek kidolgozásához szükséges orvosi háttérismereteket más – más diszciplína szolgáltatta. A vegyi fegyverek elleni speciális védelemhez a toxikológia, a biológiai fegyverek ellen a mikrobiológia, infektológia és epidemiológia szolgáltatta a szakismereteket a katona-egészségügy és vegyvédelem, mint a hadtudományágak sikeres alkalmazásához.

Ebbe az eredeti felosztásba később, a definíciót kissé módosítva kerültek be a toxinok: a mikroorganizmusok vagy többsejtű állati vagy növényi szervezetek által termelt mérgező hatású anyagok.

Mivel a két tömegpusztító fegyver elkülönítésében a kulcsszó a természetes eredet volt, így a biológiai harcanyagok köre gyarapodhatott egy újabb, bár kissé “idegenszerű” kategóriával. A toxinok megjelenése a biológiai harcanyagok között az elmúlt XX. század közepére tehető, és a még fellelhető nyílt katonai szakirodalmi források szerint is, az “… alkalmazásuk elméletileg nem zárható ki, de gyakorlatilag nem valószínű…” minősítést kapta (9.) akkoriban. Ismertetésük annyira alárendelt jelentőségűnek látszott, vagy olyan titkos volt, hogy az idézett forrásokban mellőzhetőnek bizonyultak (8.).

A vegyi és biológiai harcanyagok ágenseinek mai felosztása. 1. Ábra

 

 

 

 

A vegyi és biológiai harcanyagok megadott aktuális felosztása (1. Ábra) összegzi a többször átértékelt gyakorlati tapasztalatokat és a tudományos fejlődés eredményeit (4.).

A korábbi béke és háború ellentétpáron alapuló katonai gondolkodást napjainkra felváltotta a modern válságkezelés elvein alapuló, differenciáltabb közelítés, amely a katonai tevékenységek új dimenzióit is felöleli, mint a békehadműveletek, katasztrófavédelem és humanitárius hadműveletek különféle formáinak kölcsönhatása az ABV fegyverek elleni védelemmel (a nukleáris fegyverek ebben a dolgozatban említésre nem kerülnek).

Ezen szempontok alapján született meg a mérgező vegyi és gyógyszeripari intermedierek és alap és hulladék anyagok katonai célú alkalmazásán alapuló új harcanyag-kategória, amely a tradicionális vegyi arzenált jelentősen kibővíti és újrafogalmazza úgy, hogy a vegyi fegyver tilalmi egyezmény nem hatályos a szándékos vegyi veszélyhelyzet létrehozására alkalmas toxikus ipari stb. hatóanyagok kategóriájára.

A biológiai harcanyagok tradicionális ágenseinek folyamatosan növekvő száma (jelenleg mintegy negyven) mellett megjelent a genetikailag módosított szerkezetű kórokozók új kategóriája, amely biológiai fegyver gyártására alkalmas kórokozók egyre hosszabb listáinak az értékét nagymértékben lecsökkentette. Az új biológiai harcanyagok mozaikszerű genetikai struktúrája új követelményeket támaszt a klinikai és mikrobiológiai diagnosztika irányába is. Fel kell készülni olyan kórokozók esetleges előfordulására, amely genetikai anyagát tekintve 60 - 70% -ban ártalmatlan, mindennaposan az emberi bélflórában élő baktérium, a fennmaradó 30 - 40% ismeretlen eredetű, idegen genetikai anyag, amely számos más kórokozó különböző DNS-eiből mesterségesen összeállított gének válogatása, és a módosított ágens klinikai hatását tekintve elegyíteni képes - a szemléletesség kedvéért - a kolerát a diftériával és ellenáll az ismert antibiotikumok legtöbbjének is. Az irodalomban sokszor említett orosz szuperpestis feltehetőleg hasonló módosítások eredményeként került kialakításra.

A biológiai fegyver céljára alkalmas potenciális ágenseket tartalmazó listás felsorolások jelentőségére második megrendítő csapást a napjainkra egyre nagyobb hangsúlyt kapó bioterrorizmus mérte, amely sajátos akcióhoz, a korábbiaktól különböző, sajátos céljait jól kielégíteni képes kórokozói egy más pathogén készlet tagjaiból kerültek ki, és eltérnek a gyártási, tárolási és alkalmazási stabilitási feltételek alapján a reguláris hadseregek számára kiválasztott (2. Tábla) és legoptimálisabbnak tartott biológiai harcanyag ágenseitől (12.,21.).

 

 

A biológiai hadviselés lehetséges ágensei

 

 

A biológiai fegyver gyártására elsődlegesen alkalmas kórokozók szűkített listája
Baktériumok

Bacillus anthracis (anthrax )

Yersinia pestis ( pestis )

Francisella tularensis ( tularemia )

Brucella species ( brucellosis )

Coxiella burnetii (Q- láz )

Vírusok

Variola vírus ( himlő )

Ló-encephalitis vírusok ( keleti, nyugati, venezuelai )

Arenavírus, bunyavírus, filovírus, flavivírus ( haemorrhagiás láz )

Toxinok

Staphylococcus enterotoxin B

Ricin

Botulinum toxin

Trichothecene mycotoxin

Saxitoxin

 

 

2. ábra

Az 1. ábrából egyben jól megítélhető az a jelentős szemléletmódosulás is, amely a kezdetekben egymástól markánsan elkülönült két tömegpusztító fegyver megítélésében bekövetkezett, és a vegyi és biológiai fegyvereket inkább egy közös funkcionális egységbe vonja össze.

A vegyi és biológiai harcanyagok spektrumát véglegesen a bioregulátorok és peptidek kapcsolják össze egyetlen egységbe, amelyben az elmúlt néhány tíz év kórélettani, immunológiai és idegélettani, stb. kutatásai öltenek testet. A bioregulátor fehérjék és peptidek az élő emberi szervezet működésének, belső tereinek állandóságát szabályozó anyagok, amelyek az idegrendszer, a hormon háztartás, az immunrendszer (immuno-neuro-humorális szisztéma) működését szabályozzák, és állandó módosító finom hangolását végzik.

A bioregulátorok által szabályozott életfunkciók harmonikus összhangjának erőszakos külső megbontása átmeneti enyhébb vagy súlyosabb betegségeket, a harcképesség elvesztését okozhatja. Megjelenését tekintve, a csapás kiváltását követően a csapatok személyi állományánál az emberi viselkedés normáinak megbomlásától, az anyagcsere rendellenességeken, az elviselhetetlen fájdalmakon, az alvás-ébrenlét súlyos zavarain át a halálos kimenetelű vérnyomás kiugrások bekövetkezéséig is terjedhet.

A vegyi és biológiai tömegpusztító fegyvereket elválasztó különbségeket feloldó-összekötő kapocs a közös emberi anyagcsere, amelynek radikális felborítására, kényes egyensúlyi állapotainak megzavarására szolgálhatnak akár a mesterséges előállítású vegyi harcanyagok, akár a természetes eredetű toxikus anyagok, vagy az élő szervezetek. A biológiai harcanyagok főbb csoportjainak a mikrobiológiai, toxin és vegyi harcanyagok ágenseinek összehasonlítását, különbségeikkel és hasonlóságaikkal a 3. ábra mutatja be.

A vegyi és biológiai harcanyagok (toxinok) összehasonlító táblázata

 

Mikrobiológiai ágensek

Toxinok

Kémiai ágensek

Természetes eredet

Könnyen, nagy mennyiségben állítható elő

Természetes eredet

Nehezen és kis terjedelemben állítható elő

Mesterségesen szintetizált

Nagymértékű ipari termeléssel előállítható

Nem illékony Nem illékony

Sok magas toxicitású anyag

Nagy illékonyságú

Kevésbé toxikus, mint sok toxin

Ép bőrön való áthatoló képesség alacsony vagy semmi Ép bőrön való áthatoló képesség alacsony vagy semmi Bőrön való áthatolóképesség magas
Íz és szagmentes Íz és szagmentes Érzékelhető jellegzetes íz és szag
Komplex hatásmechanizmus Eltérő hatásmechanizmuson alapuló toxicitás Néhány meghatározott hatásmechanizmus
Jó antigének Általában jó antigének Gyenge antigének
Domináns kijuttatási mód: aeroszol útján Domináns kijuttatási mód: aeroszol útján Kijuttatás: köd, csepp, aeroszol
Önsokszorozó képességgel rendelkezik Önsokszorozó képességgel nem rendelkezik Önsokszorozó képességgel nem rendelkezik

 

3. ábra

A szerzők jelen dolgozatukban a bemutatott paletta egy szűkebb részterületére kívánnak összpontosítani: a toxinok szerepét, helyét, katonai jelentőségét kívánják áttekinteni.

 

A toxinok meghatározása, felosztása.

 

A NATO definíció szerint: Az élő állatok, növények vagy mikroorganizmusok által termelt, vagy azokból előállított mérgező hatású vegyületeket toxinoknak nevezzük (13.).

A toxinok feloszthatóak:

Kémiai tulajdonságaik szerint lehetnek nagy (botulinusz toxin), vagy alacsony molekulasúlyú (SEB) protein (peptid) toxinok, amelyeket napjainkban a molekuláris biológiai (génsebészeti) módszerekkel is meg lehet termeltetni (20), vagy az alacsony molekulasúlyú bonyolult vízoldékony (saxitoxin, egyes mykotoxinok), illetve lipid-oldékony (aconitin) szerves vegyületek, amelyek némelyikét a klasszikus szerves kémiai szintézis alkalmazásával is elvben lehetséges előállítani. A toxinokat nagy mennyiségben biotechnológiai úton, pl.: fermentorokban (több ezer literes erjesztő tartályokban) állíthatják elő.

Közös meghatározó tulajdonságuk, hogy a jellemző toxicitásuk az emberre (állatra, növényre) kifejezett, bár e tekintetben a határok meglehetősen tágnak tekinthetőek. A toxinok általában a vegyi harcanyagok toxicitását meghaladják. (4. ábra).

 

A toxinok és vegyi harcanyagok tulajdonságainak összehasonlító táblázata

 

 

 

 
Ágens LD50( u/kg ) Molekulasúly Forrás
Botulinum toxin 0.001 150,000 Baktérium
Shiga toxin 0.002 55,000 Baktérium
Tetanus toxin 0.002 150,000 Baktérium
Abrin 0.04 65,000 Növény
Diphtheria toxin 0.10 62,000 Baktérium
Maitotoxin 0.10 3,400 Tengeri alga (dinoflagelláta)
Palytoxin 0.15 2,700 Tengeri lágy korál
Ciguatoxin 0.40 1,000 Hal
Textilotoxin 0.60 80,000 Tengeri alga (dinoflagelláta)
C. perfringens toxinok 0.1-5.0 35,000-40,000 Baktérium
Batrachotoxin 2.0 539 Nyílméreg béka
Ricin 3.0 64,000 Növényi, ricinusbab
-Conotoxin 5.0 1,500 Puhatestű (csiga)
Taipoxin 5.0 46,000 Kígyóméreg
Tetrodotoxin 8.0 319 Hal
-Tityustoxin 9.0 8,000 Skorpió
Saxitoxin 10.0 (inhaláció; 2.0) 299 Tengeri alga (dinoflagelláta)
VX 15.0 267 Szintetikus vegyi harcanyag
SEB (Rhesus/aeroszol) 27.0 (ED50 pg) 28,494 Baktérium
Anatoxin-A (s) 50.0 500 Alga
Microcystin 50.0 994  
Soman (GD) 64.0 182 Kémiai ágens
Sarin (GB) 100.0 140 Kémiai ágens
Aconitine 100.0 647 Növény ( Sisakvirág )
T – 2 toxin 1,210.0 466 Mycotoxin

 

4. ábra

Az egyes toxinokra jellemző toxicitási adatok katonai jelentőségét mutatja, hogy a toxicitás és az azonos feltételek mellett, aeroszol alkalmazásával végrehajtott hatásos biológiai csapás kiváltásához szükséges anyagmennyiség között fordított arányosság áll fenn. A botulinusz toxinból nyolcvan kilogramm egyenértékű 8 tonna ricinnel, vagy saxitoxinnal, vagy 800 tonna trichotecennel (T-2 mikotoxinnal). A toxicitás erősségének mértéke határt szab a katonai felhasználás tekintetében, hiszen a csapás kiváltására kijuttatott anyagmennyiség nem növelhető korlátlanul.

A toxinok eredetük szerint.

Az eredet szerinti csoportosított 395 toxin adatait az egyes anyagok toxicitásának a figyelembevételével az 5. ábra foglalja össze.

A toxinok eredet és erősség szerinti megoszlása

 

 

 

Forrás

Legmagasabb toxicitás

Magas toxicitás

Közepes toxicitás

Összesen

A toxinok száma az összes kategóriában

Baktérium

17

12

>20

>49

Növény

5

>31

>36

Gomba

>26

>26

Tengeri élőlények

>46

>65

>111

Kígyó

8

>116

>124

Alga

2

>20

>22

Rovar

>22

>22

Kétéltüek

>5

>5

Összesen

17

>73

>305

>395

5. ábra

Mikrobiális (baktérium, mikroszkópikus gomba) toxinok.

A mikroorganizmusok által termelt toxinokat korábban két nagy csoportra, az endo és exotoxinok csoportjaira osztották. Az elpusztuló Gram-negatív kórokozók sejtfalának felszabaduló anyagai az endotoxinok. Jelentőségük kitüntetett a fertőzések okozta lázreakció, vagy a toxikus shock kialakulása szempontjából. Sokrétű hatásmechanizmusát és szerteágazó szerepét a fertőző folyamatok toxikológiájában, vagy a természetes ellenálló képesség fennállásában egyre tisztábban ismerik, és nagy erőkkel folyik kutatásuk (2.).

Az exotoxinok, a mikroorganizmusok által a környezetükbe kiválasztott mérgező anyagcseretermékek, amelyek képesek megszakítani vagy hiperstimulálni a megtámadott szervezet sejtjeinek alapvető életfunkcióit. Bizonyos bakteriális toxinok visszafordíthatatlan sejtmembrán károsító hatással rendelkeznek, a sejtben folyó fehérjeszintézist blokkolják, vagy saját enzimaktivitásuk révén károsítják a sejt citoplazmáját, aktiválják, sőt túlstimulálják a többsejtű szervezet immunválaszát. A különféle bakteriális exotoxinok egyre részletesebben megismert pathomechanizmusainak a szemléltetését táblázatba foglalva (6. Ábra) ismertetem (22.):

A bakteriális toxinok jellemzői

Mikroorganizmus/toxin

Hatás

Célpont

Betegség

Membrán károsítók      
Aeromonas hydrophila / aerolysin Kilyukasztja a sejtmembránt Glycophorin Hasmenés
Clostridium perfringens /

Perfringolysin O

Kilyukasztja a sejtmembránt Cholesterol Gázgangréna
Escherichia coli / haemolysin Kilyukasztja a sejtmembránt Plazma membrán Húgyúti infekció
Listeria monocytogenes / listeriolysin O Kilyukasztja a sejtmembránt Cholesterol Ételfertőzés
Staphylococcus aureus / a -toxin Kilyukasztja a sejtmembránt Plazma membrán Tályog
Streptococcus pneumoniae/pneumolysin Kilyukasztja a sejtmembránt Cholesterol Pneumonia
Streptococcus pyogenes/streptolysin O Kilyukasztja a sejtmembránt Cholesterol Torokfájás
Fehérjeszintézis gátlók      
Corynebacterium diphtheriae/diphtheria toxin ADP - ribosyl-transzferáz Elongációs faktor 2 Diphtheria
E. coli/Shigella dysenteiae/Shiga toxinok N-glycosidáz 28S rRNS Haemolitikus urémiás szindr.
Pseudomonas aeruginosa/exotoxin A ADP - ribosyl-transzferáz Elongációs faktor 2 Pneumonia
Másodlagos messenger aktiválás      
Bacillus anthracis/oedema faktor Adenylát-cikláz ATP Anthrax
Bordetella pertussis/

dermonecrotic toxin

Deamidáz Rho G-protein Rhinitis

pertussis toxin

ADP - ribosyl-transzferáz G-protein Pertussis
Clostridium botulinum/C2 toxin ADP - ribosyl-transzferáz G-aktin monomer Botulizmus
C. botulinum/C3 toxin ADP - ribosyl-transzferáz Rho G-protein Botulizmus
Clostridium difficile

toxin A

toxin B

Glukozil-transzferáz Rho G-protein Hasmenés
Vibrio cholerae/cholera toxin ADP - ribosyl-transzferáz G-protein Cholera
Immunválasz aktiváló      
S. aureus/enterotoxinok Szuperantigén TCR és MHC II Ételmérgezés

exfoliatív toxinok

Szuperantigén TCR és MHC II Forrázott bőr szindr.

toxikus-shock toxin

Szuperantigén TCR és MHC II Toxikus shock szindr.
S. pyogenes/pyrogenic exotoxinok Szuperantigén TCR és MHC II Skarlát
Proteázok      
B. anthracis/letális faktor Metalloproteáz MAPKK Anthrax
C. botulinum/neurotoxin A-G Zn-metalloproteáz VAMP Botulizmus
Clostridium tetani/tetanus toxin Zn-metalloproteáz VAMP Tetanus

Rövidítések: TCR: T-sejt receptor, MHC II: major hisztokompatibilitási antigén, MAPKK: mitogén aktivált protein kináz kináz, VAMP: vezikula-társult membrán protein

6. ábra

Az algák, a kék-zöld algák és a dinoflagelláták toxinjai.

 

Az algavirágzás indukálta halpusztulás, fürdőzők bőrének allergiás jelenségei egyre gyakrabban tapasztalható a nyári hétköznapi Balaton életében. A tengerek és a világ különböző édesvizeiben élő algák (fotoszintézist folytató növényi jellegű szervezetek) a toxinok rendkívül sokféle fajtáját termelik és jó néhány közülük rendkívül toxikus, amely az elfogyasztott vízzel a halak és más melegvérű állatok pusztulását eredményezi. Kémiailag rendkívül sokféle vegyület típusról van szó, amelyek az egyszerű ammóniától a bonyolult poliszacharidokig és polipeptidekig terjednek.

A kék-zöld algák (cyano-baktériumok), a baktériumokhoz rendszertanilag rendkívül közelálló, ősi szervezetek (3.). Ebben a csoportban található legtöbb faj édesvízi, de néhány mérges tengeri faj is ismeretes. Legismertebb toxinjaik az Anatoxin A, és a microcystin.

A dino-flagelláták obligát tengeri szervezetek, melynek két faja az Egyesült Államokban gyakorta a főszereplője a súlyos, halálos kimenetelű tengeri kagyló fogyasztását követő ételmérgezéseknek. A bénulásos tengerikagyló (paralytic shellfish poisoning) ételmérgezést a saxitoxin okozza, amely egyike a legmérgezőbb algatoxinoknak, a tetrodotoxin és maitotoxin mellett. Az Amerikai Egyesült Államokban ez a betegség gyakran előfordul, súlyos kimenetelű, nemritkán tömeges ételmérgezéseket okoz.

Mikotoxinok.

 

A XII. században Batu kán első hadjárata nyugatra kudarcba fulladt, mert a hatalmas sereg elől a takarmányt elrejtették, felélték. A nomád sereg lovainak etetéséhez a viskók többéves penészes zsúpfödeleit használták, aminek a következménye tömeges ló elhullás lett. A mongol sereg pedig, elvesztette mozgékonyságát… . A következmény akkor a hadjárat leállítása és kényszerű elhalasztása lett (7.).

A mikotoxinok mikroszkópos gombák és penészek termelte mérgező anyagok. Számos fajtájuk az ember által is felhasználásra kerül, és közismert, mint a penicillin. Számos káros fajtája azonban évente nagy termésveszteségeket, állati elhullásokat okoz, de gyakran az embert, egészségét is veszélyezteti. A legismertebb katonai célra is használatos mikotoxin a “sárga eső” egyik alkotórésze a trichotecen (T2), amelyet a Fusárium és Stachybotrys fajok termelik. A mikotoxinok kártétele hazánkban is előfordul, de a trópusi klímán az általuk okozott mezőgazdasági (főleg raktározási) veszteség igen jelentős. Az iraki B fegyver programba is bevonásra került egy rendkívül erős, rákkeltő és májkárosító hatású mikotoxin, az aflatoxin, melyet az Aspergillus flavus termel. Az aflatoxin nem is annyira akut toxicitásával, hanem súlyos késő kihatásaival, mutagén és karcinogén képességével tűnik ki. Hatásai alapján nagy a pánikkeltő képessége, így megfelelő lehet biológiai fegyver előállításának céljára.

A mikotoxinok egyik közös jellemzője a könnyű megtermelhetőség. A trichotecen egyedülálló tulajdonságával, az önálló bőrkárosító hatásával, szinte kivételes a biológiai harcanyagok egész családjában, nem csak a toxinok között. A tremorgen az idegrendszerre ható inkapacitív mikotoxin, Aspergillus és Penicilium fajok termelik, remegést és zaj és érintési ingerek iránt túlérzékenységet okoz, a mozgás koordináció zavaraival okoz betegséget, pl. a birkákban és marhákban. A mikroszkópikus gombák toxinjai mellett a teljesség kedvéért meg kell említeni a nagytestű ún. kalapos gombák toxinjait is, azonban ezek jelentősége inkább egészségügyi-közegészségügyi szempontból jelentős, a hadi alkalmazás szempontjából talán kevésbé fontosak.

A növényi mérgek

A mérgező növények kiemelkednek fajgazdagságukkal, kémiai és pathogenitásbeli sokrétűségükkel (alkaloidák, toxalbuminok stb.) és környezeti hatásokkal szemben tapasztalható viszonylagos ellenálló képességükkel. Harcanyagként a ricinus bab hatóanyaga a ricin említendő meg. A ricinusolaj mezőgazdasági monokultúrákban a világ számos országában termelt ipari kenőanyag (a II. világháború idejétől a 60-as évekig) volt, a repülőgépmotorokhoz állították elő, amelyet a ricinus terméséül szolgáló babból préseltek ki. Jól ismert gyógyászati célú felhasználása mennyiségileg szinte jelentéktelen. A visszamaradt nagy tömegben képződő melléktermék szárazanyagból nagy mennyiségben egyszerűen és könnyen kinyerhető a letális biológiai harcanyag, a glikoprotein természetű fehérje, a ricin.

Az állati mérgek

A tengeri és szárazföldi állatok rovarok, korallok, halak, kétéltűek és hüllők által termelt mérgező anyagok, régen ismert és a természeti népek által széleskörűen felhasznált anyagok (pl.: nyílmérgek). A batrachotoxint egy kolumbiai békafaj, a palytoxint a lágy korál, a saxitoxint a tengeri kagyló, a conotoxint egy ragadozó tengeri csiga-féle, a tetrodotoxint a japánok által az év bizonyos szakában kedvenc csemegének fogyasztott fugu hal termeli. A különféle komplex összetételű és fajfüggő kígyóméreg elegyek is sokrétűségeikkel és hatásmechanizmusaik sokféleségeivel tűnnek ki, elemzéseik kézikönyveket töltenek meg.

A toxinok hatásai:

Élettani hatásaik alapján a toxinok két fő csoportba sorolhatóak. Lehetnek neurotoxikus (idegbénító) hatású anyagok, pl.: saxitoxin, botulinusz toxin, amelyek az idegingerület átvitelét béníthatják pre- és/vagy posztszinaptikusan, vagy béníthatják a nátrium-, kálium-, vagy calcium-csatornák működését, blokkolják a különféle más ionok aktív transzportját (ionophorok) a sejtmembránokon keresztül.

Másik fő csoportjuk tagjai citotoxikus hatást fejtenek ki (pl.: microcystin, ricin, kígyómérgek). Toxikus hatásuk, vagy enzimaktivitásuk révén destruktív hatásúak, roncsolják a sejtek membránjait, károsítják az eukarióta sejtek anyagcsere folyamatait, bénítják a sejtlégzést vagy leállítják a fehérjeszintézist.

A toxinok a magasabbrendű többsejtű szervezetek szervrendszereire gyakorolt szervi specificitásában is különböznek egymástól: a neurotoxinok idegrendszeri specificitása mellett, ismerünk elsődlegesen a tápcsatornára ható ún. enterotoxinokat, a véralvadás zavarát, az erek permeabilitását okozó hemorrágiás toxinokat, valamint máj- és vesekárosító tulajdonságú (hepato- és nefrotoxinok), illetve bőr- és nyálkahártya károsító vegyületeket.

Az expozíciót követően kialakuló hatások ideje szerint csoportosított toxinok eredet szerinti összesítését, más jellemzőikkel együtt, a 7. ábra ismerteti.

Néhány toxin letalitása a tünetek kifejlődésének időbeni megoszlása szerint

 

Toxin és a toxikus hatás kialakulásának ideje

Egér LD50

(ug/kg)

A méreg típusa

Nagyon gyors: 5 perc
Anatoxin

170 - 250

Halálos, bénító neurotoxin
Conotoxin

3 - 6

Halálos (csiga) idegméreg
Palytoxin

0,08

Halálos idegméreg
Gyors: 5 perc – 1 óra
Diphtheria toxin

0,03

Halálos bakteriális exotoxin
Batrachotoxin

0,1 - 2

Halálos béka neurotoxin
Ricin (injektálva)

0,1 – 3,7

Halálos cytotoxin
Taipoxin

2

Halálos bénító kígyóméreg
Saxitoxin

5 – 12 (orálisan)

1 (aerosol)

Halálos idegméreg (kagyló)
Tetrodotoxin

8 (injektálva)

30 (orálisan)

Halálos idegméreg (fugu hal)
Alpha-latrotoxin

10

Halálos pók idegméreg
Notexin

20

Halálos kígyó idegméreg
Beta-bungarotoxin

20

Halálos kígyó idegméreg
Cobrotoxin

75

Halálos kígyó idegméreg
Microcystin (FDF)

50 - 100

Halálos sejtméreg (alga)
Késői: 1 – 12 óra
Ricin (aerosol, dermális, orális)

3,0 (orálisan)

Halálos növényi sejtméreg
Staphylococcus enterotoxin B

20 (injektálva)

200 (aerosol)

Inkapacitív bakteriális exotoxin
Botulinum (orálisan)

0,0003 – 0,01

Halálos bakteriális neurotoxin
T-2 (dermális, aerosol, orális)

50 – 240 (aerosol)

Inkapacitív / halálos sejtméreg (mycotoxin)
Nagyon késői: 12 óra
Tetanus toxin (injektálva)

0,0025 (humán)

Halálos bakteriális neurotoxin

 

7. ábra

A toxikus anyagok gazdag repertoárjából (állati, növényi és mikrobiológiai eredetű toxinok százai ismertek) a biológiai harcanyagok előállítására alkalmas toxinok száma jóval korlátozottabb, alig éri el az ötöt (2. ábra), bár a biotechnológiai ipar fejlődése a módszerek bővülésével folyamatosan növeli a fegyvergyártásba potenciálisan bevonható mérgező anyagok számát.

Az ideális toxin fegyver

Melyek az ideális toxin fegyverrel szemben támasztott követelmények? Az a toxikus anyag rendelkezhet katonai jelentőséggel, amely kielégíti a biológiai harcanyagokkal szemben támasztott általános követelményeket:

A kiválasztás szempontjait befolyásolják a biológiai csapás tervezett céljának méretei: taktikai vagy stratégiai célzattal, szabotázs, vagy egyedi célpont elleni merénylet végrehajtása céljából kerül sor az alkalmazásra. A biológiai csapástól várható veszteségek meghatározó mértékben függenek a személyi állomány egyéni és kollektív védettségétől is. A biológiai csapást követő veszteség számvetéseket a legvalószínűbb kórokozók vonatkozásában a NATO Amed P8, (STANAG 2476) (15.) kézikönyve adja meg, amelyben a matematikai modellezés eredményeit is felhasználták a számvetések elkészítéséhez.

A veszteségeket növeli a bizonytalanul paraméterezhető, de bizonyosan bekövetkező, lélektani hatás is: a pánik kialakulása. A tömegpusztító fegyver alkalmazását követő pánik jelenségeinek megelőzésére, legyőzésére csak a személyi állomány magas színvonalú kiképzettsége és begyakorlottsága képes esélyt biztosítani.

A felsorolt válogatási szempontok azonban csak egy jól szervezett reguláris hadsereg mögött álló biológiai hadiiparra érvényes kritériumok. A gazdaságossági, stb. szempontokat a pillanatnyi hatalmi érdekek módosíthatják, amint ez a Szovjetunió, Irak, vagy Dél-Afrika esetében is tapasztalható volt. A vegyi és bioterrorizmus más prioritásokat követ, amint az Aum Shinrikyo, vagy az oregoni salátabárok esetei mutatták.

Ugyanakkor a vizsgált szempontok lehetőséget jelentenek a védekezés (a csapatok harcképességének megőrzése) fő súlyponti irányainak meghatározásában, a vegyvédelmi aspecifikus védelmi intézkedések (felderítés, korai riasztás, egyéni és kollektív védőeszközök biztosítása, mintavételezés, mentesítés), valamint a várható egészségügyi biztosítási feladatok meghatározásában.

Az alkalmazás szempontjából fontos a legvalószínűbb néhány toxinharcanyag okozta megbetegedés ismerete:

Botulinusz toxin

A Clostridium botulinum 7 neurotoxinja (A-G), a ma ismert legerősebb toxinok közé tartoznak. A csapatok elleni alkalmazása aeroszol formájában a legvalószínűbb, de szabotázs során is elképzelhető a felhasználása. A 150 kD molekulatömegű toxin 15 000–szer mérgezőbb a VX-nél, és 100 000 - szer mérgezőbb a Sarinnál.

Vannak feltételezések, hogy a II. világháborúban Heydrich ellen a cseh hazafiak által végrehajtott merénylet során a botulinusz toxin a gyakorlatban is felhasználásra került, de ebben a kérdésben a vélemények nem egységesek.

A toxin a neuromuszkuláris összeköttetést bénítja azzal, hogy a preszinaptikus idegvégződéseken kötődik és meggátolja az acetilkolin felszabadulását.

A toxin okozta betegség ételmérgezések formájában ismert már az 1700-as évektől, de a betegség kóroktana 1896-ban tisztázódott. A légutakon át a szervezetbe jutva 18-36 órán belül hasonló kórképet okoz. Tünetei: kettős látás, beszéd- és nyelészavar, fénymerev pupillák, ptózis, szájszárazság. A toxin hatására szimmetrikus leszálló bulbáris paralízis alakul ki, általános izomgyengeséggel, amely a légzőizmok bénulásával a teljes légzési elégtelenségig fokozódhat.

Ételmérgezésben gyakoriak a hasi panaszok is: a hányás, hasmenés, és a vizelési nehézség. A klinikai diagnózis laboratóriumi állatoltással és immunológiai módszerekkel lehetséges. A betegek kezelésében a trivalens antitoxin (A, B,E ) alkalmazható. A beteg mentesítése már szappannal és vízzel eredményesen elvégezhető, a toxin a bőrön át nem szívódik fel. Megelőzés elvi lehetősége a csapatok immunizálása a toxinból előállított, formalinnal inaktivált toxoidból készített védőoltással.

Ricin

A ricin már a XIX. század óta ismert mérgező anyag. A 66 kD molekulatömegű, két polipeptid szálból álló fehérje, amely a riboszómák inaktiválása révén, a megtámadott sejtben a fehérje szintézist bénítja meg. Napjainkban a rosszindulatú tumorok terápiájában fűznek e tulajdonsága alapján, felhasználásához nagy reményeket. Személy elleni támadás során, politikai terror akcióban, a gyakorlatban is sikeresen alkalmazták G. Markov emigráns ellenzéki bolgár újságíró ellen, 1978-ban, speciális esernyő-fegyverből kilőtt speciális lövedékben.

Az intoxikáció tünetei függenek az expozíció módjától (tápcsatornán, bőrön vagy a légutakon keresztül jutott a szervezetbe), és a dózis nagyságától. A tünetek az aeroszol expozíciót követően 12- 24 órával kezdődnek. Gyengeség, láz, köhögés és tüdőödéma alakul ki, amelyet légzés elégtelenség követ. A halál 36-72 órán belül, hypoxaemia következtében áll be, súlyos légúti fertőzéshez megtévesztően hasonló kórképet okozva. Kezelése tüneti szerekre korlátozódik. Megelőzésre specifikus lehetőség nincs, az egyetlen lehetőség a légzésvédelem a gázálarc használatával. Elvben a passzív immunterápia, az inhaláció után 4-8 órán belül, eredményesen alkalmazható. A mentesítés során a legegyszerűbb módszerek is elegendőek. Laboratóriumi diagnosztikája savópárból, ELISA, vagy más immunszerológiai módszer felhasználásával lehetséges.

SEB

A coaguláz pozitív Staphyllococcus aureus hőálló enterotoxinjai világszerte gyakorta állnak az ételfertőzések hátterében. A 23-29 kD molekula tömegű ún. szuperantigén tulajdonságú immunotoxin, az immunrendszer erőteljes aktiválója. Elsősorban inkapacitív harcanyagként jön az alkalmazása számításba a letális és harcképtelenséget okozó széles (néhány nagyságrendű) dóziskülönbség következtében. Tünetei: az expozíciót 3 - 12 órát követően hirtelen láz, fejfájás, hidegrázás, izomfájdalmak és száraz köhögés lép fel, mellette hányinger, hányás és hasmenés is észlelhető, retrosternális fájdalommal. A betegség 4 -5 napig is elhúzódhat, a teljes felgyógyuláshoz, a harcképesség visszanyeréséig két hétre is szükség lehet. A gyógykezelés során az antitoxinok adagolása eredményes lehet. A megelőzés céljára kísérleti vakcinák állnak kifejlesztés alatt.

Trichotecen /T2/

A trichotecen alacsony molekulasúlyú 250-500 D gyűrűs vegyület, amelyet bőr és nyálkahártya károsító hatása kiemel a többi toxinok közül. Általános, a csontvelőre gyakorolt aplasztikus hatása miatt, a DNS replikációjának károsító képessége alapján radiomimetikus anyagként is számon tartják. A mikroszkópos gombák számos faja termeli a T2 száznál több kémiailag eltérő módosulatát, amelyek a környezeti ártalmakkal szemben extrém módon (hő, UV sugárzás) ellenállóak. A II. világháború után a Szovjetúnióban, súlyos Alimentáris Toxikus Alukia (ATA) esetekkel is járó, tárolási hibák során penészekkel szennyeződött lisztből készített kenyér fogyasztását követő ételmérgezések kórokozója volt. A hetvenes évektől vannak adatok a "sárga eső" katonai felhasználásról Laosz, Kambodzsa, majd Afganisztán területéről.

A mérgezés helyi tünetei percek - órákon belül kialakulnak: a bőr fájdalmas irritációja, kivörösödés, viszketés, hólyagképződés, amit nekrózis követ. Súlyos mérgezés esetében hányás, hasmenés is társul a bőrtünetekhez. A légutak és a tápcsatorna nyálkahártya irritációja miatt orr, garat fájdalom, tüsszögés, köhögés, nehézlégzés, és mindkét szemen - kötőhártya-gyulladás alakul ki. A csontvelő depressziója másodlagos fertőzések előtt nyit kaput. A túlélők között gyakoriak a fájdalmas fekélyek és a tápcsatorna vérzései.

Specifikus antidotum, hatékony megelőző szer jelenleg nem ismert. A tüneti kezelés mellett a légzés- és bőrvédelem, vagy az expozíciót követő 4 órán belül végrehajtott fertőtlenítőszeres (5% hypo oldattal végzett) mentesítés biztosíthatja a csapatok harcképességének megőrzését.

A védekezés lehetőségei a toxinokkal szemben.

A biológiai fegyverek elleni védelem lehetséges elemei néhány időbeni fázishoz köthetőek. A katonai megelőző intézkedések egyik leghatékonyabb eleme, hogy pontos, megbízható felderítési adatok álljanak a védelem megszervezőinek rendelkezésére.

Ha egy harcanyag kijuttatása a harcterületre már megtörtént, a toxin vagy kórokozó tartalmú aeroszol felhő detektálása, az egységek elhelyezési körletébe érkezésének korai prognosztizálása és a csapatok korai riasztása létfontosságú feladat. A lézeres infravörös korai nagytávolságú riasztási rendszer hatékony előrejelzési távolságát 100 km–re becsülik, a rövid távolságú UV és lézer indukálta fluoreszcencián alapuló riasztó rendszer 5 km-en belül érzékeli a magas szerves anyagot tartalmazó felhő érkezését. A légkör természetes részét képező, a természetesen jelenlevő aeroszeszton (lebegő szerves anyagok: pollenek, mikrobák, por és füstszemcsék), a mérések megbízhatóságát képesek megzavarni, az eredmények kiértékelése nagy gyakorlatot igényel.

A célterületre kijuttatott toxinok pontos azonosítása - az identifikáció - a sérültek ellátásában, a terápia meghatározásában és a várható következmények prognosztizálásában is nagyon fontos feladat. Az elmúlt évtizedek alatt, nem csak a kutatásban és a gyártásban, de a diagnosztikai tevékenység területén is nagy fejlődés következett be. Elvben ma már rendelkezésre állhatnak azok a különféle korszerű diagnosztikai módszerek, amelyek szakszerűen végrehajtott mintavételi eljárások esetén, képesek viszonylag gyorsan és pontosan meghatározni a biológiai harcanyag mibenlétét.

 

A toxinok laboratóriumi identifikálása

 

Ágens

Metodika

Antigén befogás (capture)

Immunoassay

PCR

Állat-oltás

IgG

IgM

Aflatoxin Tömegspektrometria          
Alpha toxin ELISA

x

       
Botulinum toxin egér neutralizáció

x (A toxin)

   

*

x

Ricin ELISA

x

x

   

x

Saxitoxin Bioassay  

x

   

x

SEA toxin        

*

 
SEB toxin ELISA

x

   

*

x

Tetrodotoxin Bioassay  

x

x

 

x

* Toxin gén kimutatási próba

8. ábra

A 8. ábra által szemléltetett lehetőségek kihasználása azonban függ a laboratóriumi eljárások begyakorlottságától, a szakemberek felkészültségétől, és a mintavételezés, valamint a vizsgálatok között eltelt idő tartamától is. A vegyi és felderítés során végrehajtott környezeti mintavételezés során a követendő szakmai eljárások rendjét a NATO SIBCA kézikönyve foglalja össze (14.).

Néhány toxin esetében a kimutatásához szükséges orvosi mintavételezés lehetőségeit a 9. ábra mutatja be.

A mintavételezési eljárások a toxinok laboratóriumi diagnosztikájában

 

 

Ágens

 

Orr tampon

 

Haemo--kultúra

Váladék

Savók

Széklet

Vizelet

Egyéb

Clostridium toxin

 

+

 

Sérült

szövetek

+

+

-

 
SEB toxin

 

+

-

-

+

+

+

tüdőszövet

Ricin toxin

 

+

-

-

+

   

lép, tüdő, veseszövet

 

 

9. ábra

A gyakorlati diagnosztika szempontjából kiemelt jelentősége az orr-garat tamponnal végzett törléses mintavételnek van, amelyet minden friss beteg esetében célszerű elvégezni.

A szerológiai diagnosztikus vizsgálatok során, a protein toxinok esetében, csak a toxin expozíciót követő kb. 14. nap után lehet pozitív vizsgálati eredményre számítani, ami letális dózisú mérgezések esetében kevéssé használhatónak minősül. A biológiai harcanyagok ágenseinek identifikálási feladataira a tábori és békeellátásnak saját, speciális infrastruktúrálisliss (eszközös, biztonsági és szaképítészeti) és logisztikai szükségletei vannak, amely részben az MH megelőző orvosi biztosítási rendszerébe (korábban közegészségügyi-járványügyi biztosítási rendszerről beszéltünk) van integrálva (19.).

A korszerű hadseregek számára életszükségletként jelentkező biztonságos diagnosztikai tevékenység, kizárólag a béke időszakban is jól működő, komoly intézeti háttérrel rendelkező, speciális laboratóriumtól várható el. Az ilyen laboratóriumok létezése alkotó eleme a nemzeti biztonságpolitika megvalósulásának.

A sérültek ellátásának hatékony eljárásai, a biológiai és/vagy vegyi harcanyagokkal szennyezett terepszakaszon folytatott tevékenység szabályai, meghaladják a dolgozat kereteit, hasonlóan a hatékony víztisztítási és kezelési eljárások ismertetéséhez, vagy a szükséges zárt élelmiszer előállítási technológiák leírásához.

A csapatok személyi állománya védelmében kulcselem az egyéni és kollektív védőeszközök (légzés és bőrvédő eszközök) és a mentesítés lehetőségeinek a biztosítása. A biológiai harcanyagok többségénél már a testfelület legegyszerűbb, szappanos-vizes lemosása is, csíra apasztó jellegénél fogva, vagy az ép bőr természetes barrier funkcióinak a megsegítésével, hatásos eszköz lehet. A mentesítés során az adalékanyagok, a klórszármazékok, detergensek, stb. használata legtöbb esetben biztosíthatja az egészség fenntartását, a humán erőforrások védelmét, a katona harcképességének megőrzését, egyben a hadműveleti célok sikeres elérését.

Összefoglalás:

A toxinok használata a biológiai hadviselés egyik kevéssé ismert területe. Jelentőségük a korszerű háború során sem halványodik el, a biológiai ismeretek felgyülemlése egyesek szerint egyenesen a genomika korát nyitja meg, amely eddigi eredményeiben és várható hatásaiban az atomfizika és nukleáris ipar drámai-tragikus kialakulásával állítható párhuzamba. Nyilvánvaló, hogy a hadviselés területein is meg kell jelenjenek a hatásai az emberi tudás explozív kiterjedésének, ahogyan ez a történelem során eddig is mindig megtörtént.

 

A toxinok, mint biológiai harcanyagok.

Irodalom:

1. Alibek K. : Handelman S.: Biohalál. Ármádia. 2000. Budapest.

2. Bertók L. : Természetes ellenálló képesség : epesavak és endotoxinok szerepe. Sciencia Kiadó. 1997. Budapest.

3. Czirók É. : Klinikai és Járványügyi Bakterológia. Budapest. 1999. Melánia.

4. M. Dando, G.S.Pearson, T.Tóth, : Verification of the Biological and Toxin Weapons Convention. NATO ASI Series. 2000. Kluwer Academic Publishers/Netherlands.

5. E.Eitzen, J.Pavlin, T.Cieslak, G.Christopher, R.Culpepper,: Medical management of biological casulties. 3. kiadás. 1998. Fort Detrick.

6. Kopper L., Marcsek Z., Kovalovszky I. : Molekuláris medicina. Medicina Könyvkiadó Rt. 1997. Budapest.

7. Kovács F.: Mykotoxinok a táplálékláncban.MTA.Budapest 1998.

8. Parragh,Szabó,dr.Geck, Madaras: A vegyi és biológiai fegyver. Zrínyi 1964. Budapest.

9. Ráska K. : A biológiai háború elleni védekezés egészségügyi kérdései. Medicina Könyvkiadó 1959. Budapest.

10. Science for Peace. Vol. 6.: First Forum of the Internetional Scientific Panel on the Possible Consequences of the Misuse of Biological sciences. UNESCO 2000.

11. Tálas P.: A tömegpusztító fegyverek létéből és elterjedéséből adódó veszélyek, Védelmi Tanulmányok, No. 6. HM SVKI. Budapest 1995.

12. R. Zajtchuk , R.F.Bellamy (szerk.): Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare. Textbook of Military Medicine part I. 1997. USA.

13. NATO Handbook on the Medical Aspects of NBC Defensive Operations (AmedP-6(B)) 1996.(STANAG 2500).

14. NATO AC/225-LG7 SIBCA Handbook for Sampling and Identification of Biological and Chemical Agents. 1999.

15. NATO Medical Planning Guide of NBC battle Casualties Biological, Amed P-8(A).1999.

(STANAG 2476).

16. USA FM 3-9

17. Bioterroism Alleging Us of Anthrax and Iterim Guidlines for Management-US. 1998.

Morbidity and Mortality Weekly Report. 1999. vol. 48. No.4. 69-74 o.

18. Faludi G.: A biológiai fegyver jelentőségének megváltozása. Honvédorvos. 1998. vol. 50. No. 1. 37-69. o.

19. Faludi G. A katonai megelőző orvostani biztosítás a Magyar Honvédség megújuló egészségügyi biztosítási rendszerében. – Honvédorvos. /megjelenés alatt /.

20. A. Frankel, H. Roberts, L. Afrin, J.Vesesly, M. Willingham: Expression of ricin B chain in Spodoptera frugidiperda J.Biochem 1994 303, 787-794

21. M.G.Kortepeter, G,W.Parker.: Potencial Biological Weapons Threats.

Emerging Infectious Diseases. 1999. vol. 5. No. 4. 523-527.

22. C.K.Schmitt, K.C.Meysick, A.D.O’Brien: Bacterial Toxins: Friends or Foes? Emerging Infectious Diseases vol.5,No.2.1999.224-234,

23. Svéd L., Szolnoki L.: Változások a Magyar Honvédség egészségügyi ellátó rendszerében a NATO elvek tükrében. Honvédorvos 1998. vol. 50., No.1, 5-37.o.